Acta Psychiatrica
Scandinavica
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TRADUZIONE
Ci sono due domande fondamentali riguardanti il trattamento antipsicotico della schizofrenia. Innanzitutto, l'effetto complessivo del trattamento � positivo; cio�, l'efficacia supera gli effetti avversi? Secondo, ci sono differenze clinicamente significative tra agenti antipsicotici specifici?
Sebbene un ampio corpo di studi controllati randomizzati (RCT) abbia dimostrato che gli antipsicotici sono molto efficaci nel ridurre i sintomi e migliorare la qualit� della vita durante interventi a breve termine, � stato ipotizzato che l'uso di antipsicotici nel trattamento a lungo termine possa portare al cervello atrofia 1 o una incidenza inferiore di ricadute2 . Inoltre, � stato suggerito che effetti indesiderati come l'aumento di peso potrebbero contribuire in modo significativo all'eccesso di mortalit� osservato tra i pazienti con schizofrenia.
Ci sono diversi motivi per cui gli RCT non sono stati in grado di risolvere questa domanda complessiva di rischio-beneficio. Ad esempio, i pazienti inclusi negli RCT rappresentano una piccola minoranza atipica della popolazione di pazienti, poich� fino all'80 � 90% dei pazienti sono esclusi a causa di comorbilit� mentale o fisica, comportamento suicidario o antisociale o abuso di sostanze3 . Un'altra ragione � che sono necessari migliaia di pazienti e periodi di follow-up di diversi anni per ottenere un dato statistico sufficiente a studiare fenomeni relativamente poco frequenti come il suicidio o la morte o l'incidenza di gravi malattie fisiche. Gli studi osservazionali possono superare questi ostacoli utilizzando database elettronici nazionali di ospedalizzazione, mortalit� e prescrizioni complete. In questo numero del Journal, Vanasse et al. 4 riportano i risultati sull'efficacia comparativa dei farmaci antipsicotici nella schizofrenia. Gli autori hanno utilizzato i database amministrativi della provincia del Qu�bec in Canada, che comprendevano oltre 18 000 pazienti che hanno iniziato a usare un antipsicotico dal 1998 al 2005. I loro risultati hanno dimostrato che l'uso di qualsiasi antipsicotico era associato a un minor rischio di eventi mentali e fisici ( cio�, il suicidio, qualsiasi morte, ricovero in ospedale o una visita in ospedale di emergenza a causa di un disturbo mentale o fisico), rispetto al non uso di un antipsicotico. Questo risultato � in linea con precedenti ampi studi di coorte che hanno incluso principalmente pazienti cronici 5, 6, 7, 8, 9, 10. � piuttosto rassicurante che tutti e sette gli studi di coorte di grandi dimensioni pubblicati finora indicano che l'uso di antipsicotici � associato a un minor rischio di morte o gravi problemi di salute rispetto al non uso. Ci� suggerisce che gli antipsicotici fanno pi� bene del danno. L'altra scoperta principale di Vanasse et al. � che ci sono differenze clinicamente significative nell'efficacia complessiva degli antipsicotici. La clozapina � stata associata al miglior risultato, anche quando la mortalit� e gli eventi di salute fisica sono stati inclusi nella misura dell'outcome primario. Questo � in accordo con quattro studi precedenti che suggeriscono che l'uso di clozapina � associato ad un minor rischio di morte, rispetto ad altri trattamenti 7, 11, 12, 13. Inoltre, l'olanzapina ha ottenuto risultati migliori rispetto agli antipsicotici di prima generazione, ma la quetiapina era associata con un risultato peggiore. Questi risultati sono stati anche riportati in precedenza negli studi di coorti di prevalent users 6, 7. Pertanto, i risultati di diverse coorti, provenienti da paesi diversi, mostrano risultati piuttosto coerenti.
Sebbene gli studi osservazionali abbiano importanti vantaggi, come popolazioni di studi rappresentativi non selezionati, lunghi periodi di follow-up e un elevato potere statistico, hanno anche alcune carenze. La limitazione pi� importante � il bias di selezione. Ad esempio, i pazienti anziani hanno maggiori probabilit� di ricevere farmaci di prima generazione, mentre i pazienti pi� giovani ricevono di pi� nuovi farmaci. Se la differenza di et� non viene considerata, i risultati sulla mortalit� saranno gravemente falsati. Anche se le covarianti pi� importanti come sesso, et�, et� all'esordio della malattia, durata della malattia, numero di ricoveri precedenti, malattia fisica e storia di comportamento suicidario sono state aggiustate, rimane sempre un elemento di confusione residua. Un modo per superare questo problema � usare il metodo within‐individual analysis, in cui ogni individuo � il proprio controllo. Con questa modalit�, i periodi di esposizione di ciascun individuo sono confrontati con i periodi di non esposizione dello stesso individuo. Pertanto, gli unici fattori che devono essere modificati sono quelli che cambiano in funzione del tempo. Questi fattori includono l'et� anagrafica del paziente, l'ordine temporale dei periodi di esposizione e l' utilizzo di altri farmaci concomitanti. Ad esempio, l'uso di antidepressivi e benzodiazepine � comune tra i pazienti con schizofrenia, e questi farmaci concomitanti possono avere un impatto sostanziale sulla mortalit�, per esempio 9 . � abbastanza sorprendente che non siano stati effettuati studi sull'efficacia degli antipsicotici nel mondo reale - l'analisi individuale finora, si aspetta quella di Walker et al. 13.
Anche cos�, � improbabile che molti dei principali risultati di precedenti studi osservazionali siano spiegati da bias di selezione. Ad esempio, i pazienti che usano la clozapina sono in genere i pazienti con pi� tendenze suicidiarie e pi� gravemente malati, con il pi� alto numero di ricoveri precedenti e con il pi� alto rischio intrinseco di recidiva. Pertanto, possiamo supporre che l'esito superiore associato alla clozapina sia diluito, piuttosto che potenziato, a causa di un bias di selezione e di una confusione residua.
Un altro problema � l'accuratezza della definizione dell'esposizione. Finora, questa procedura metodologica ha ricevuto poca attenzione. I metodi pi� usati per definire i periodi di esposizione sono stati abbastanza semplici, come finestre temporali fisse (ad es. 90 o 180 giorni dalla data della ricetta di acquisto) o l'ipotesi che tutti i pazienti usassero una dose giornaliera definita (DDD) al giorno. Tuttavia, tali procedure possono portare a definizioni imprecise dell'esposizione al farmaco e sono necessari metodi pi� validi che forniscono stime migliori. Ad esempio, un nuovo metodo PRE2DUP costituisce periodi di uso di farmaco tratti dai dati delle ricette di acquisto di ciascun individuo, rendendo possibile ottenere periodi di esposizione sostanzialmente pi� accurati rispetto ai metodi tradizionali 14.
Quali sono le implicazioni cliniche pratiche dello studio di Vanasse et al.? I risultati di questa coorte di nuovi utenti confermano i risultati precedenti delle coorti di utenti prevalenti, indicando che clozapina e olanzapina sono associate a un risultato migliore e quetiapina con esito peggiore rispetto agli antipsicotici di prima generazione 6, 7. Lo studio conferma anche i risultati precedenti di coorti prevalenti e di nuovi utenti 5, 6, 7, 8, 9, 10, che concludono che l'utilizzo di antipsicotici � associato a un minor rischio di mortalit� rispetto al non utilizzo. Le dimensioni dell'effetto delle differenze osservate erano moderatamente grandi, indicando che sono clinicamente significative. Poich� lo studio � stato in grado di confrontare sia le mele (cio� il rischio di eventi di salute mentale che riflettono l'efficacia) e le arance (cio� il rischio di eventi di salute fisica che riflettono la tollerabilit�) allo stesso tempo, i risultati forniscono una visione piuttosto completa per l'efficacia di questi trattamenti e per il benessere dei pazienti.
Pertanto, si pu� facilmente concordare con la conclusione principale dello studio, in cui si afferma che le agenzie sanitarie e farmaceutiche internazionali dovrebbero iniziare a sorvegliare gli esiti del trattamento antipsicotico nel mondo reale, per fornire informazioni essenziali per le linee guida sul trattamento della schizofrenia.
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